肥胖會(huì )抑制免疫細胞的功能，加速腫瘤生長(cháng)

高脂肪飲食導致的肥胖，使癌細胞在與免疫細胞爭奪代謝“燃料”的戰斗中勝出，肥胖會(huì )損害免疫細胞功能，加速腫瘤生長(cháng) 。

肥胖癥已在世界范圍內達到流行病的程度，并影響了40％以上的美國成年人。肥胖與超重超過(guò)十二種不同類(lèi)型的癌癥的風(fēng)險以及預后和生存率降低有關(guān)。多年來(lái)，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現了與肥胖相關(guān)的可導致腫瘤生長(cháng)的過(guò)程，例如代謝變化和慢性炎癥，但對肥胖與癌癥之間相互作用的詳細了解仍然難以捉摸。

2020年12月9日，哈佛醫學(xué)院的研究人員在頂刊《 Cell 》上在線(xiàn)發(fā)表了題為" Obesity Shapes Metabolism in the Tumor Microenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity "的研究，表明高脂肪飲食導致的肥胖，使癌細胞在與免疫細胞爭奪代謝“燃料”的戰斗中勝出，肥胖會(huì )損害免疫細胞功能，加速腫瘤生長(cháng) 。

研究小組給小鼠提供了正?；蚋咧嬍?，高脂飲食會(huì )導致體重增加和其他與肥胖有關(guān)的變化。然后，研究了腫瘤內部和周?chē)牟煌毎?lèi)型和分子。

研究人員發(fā)現， 與普通飲食相比，高脂飲食中動(dòng)物的腫瘤生長(cháng)更快 。 但這僅發(fā)生在具有免疫原性的癌癥類(lèi)型中，其中可能包含大量的免疫細胞。更容易被免疫系統識別，并且更有可能引發(fā)免疫反應。

實(shí)驗表明，飲食相關(guān)的腫瘤生長(cháng)差異特別取決于CD8+ T細胞的活性。如果通過(guò)實(shí)驗消除小鼠的CD8+ T細胞，飲食不會(huì )影響腫瘤的生長(cháng)速度。

令人驚訝的是，高脂飲食只是減少了腫瘤微環(huán)境中CD8+ T細胞的數量，而人體其他部位的CD8+ T細胞數量并未減少。保留在腫瘤中的那些則不那么堅固，它們分裂得更慢并且具有降低的活性的標志。但是，當這些細胞被分離并在實(shí)驗室中生長(cháng)時(shí)，它們具有正常的活性，這表明腫瘤中的某些物質(zhì)削弱了這些細胞的功能 。

高脂飲食會(huì )干擾CD8+ T細胞的代謝

團隊還遇到了 一個(gè)非常明顯的矛盾：在肥胖動(dòng)物體內，盡管其他部位依然富含脂肪，但腫瘤微環(huán)境中關(guān)鍵的游離脂肪酸（細胞的主要燃料來(lái)源）卻已被耗盡。

這一發(fā)現促使研究人員在正常和高脂飲食條件下，編制了一份有關(guān)腫瘤中不同細胞類(lèi)型的代謝譜的綜合圖集。

分析顯示，癌細胞適應了脂肪供應的變化。在高脂飲食下，癌細胞能夠重新編程其新陳代謝以增加脂肪的攝取和利用，而CD8+ T細胞則不能。終耗盡了腫瘤微環(huán)境中的某些脂肪酸，使T細胞無(wú)法獲得這種必需的燃料。

通過(guò)分析，研究小組確定了與飲食有關(guān)的腫瘤微環(huán)境中癌癥和免疫細胞代謝途徑的許多變化。

高脂肪飲食抑制了腫瘤內CD8+ T細胞的增殖和活性

特別令人感興趣的是PHD3，這種蛋白質(zhì)在正常細胞中已被證明可以阻止過(guò)多的脂肪代謝。與正常環(huán)境相比，肥胖環(huán)境中的癌細胞PHD3表達明顯降低。當研究人員強迫腫瘤細胞過(guò)度表達PHD時(shí)，他們發(fā)現這降低了肥胖小鼠的腫瘤吸收脂肪的能力。它還恢復了腫瘤微環(huán)境中關(guān)鍵游離脂肪酸的可用性。

PHD3表達的增加在很大程度上逆轉了高脂飲食對腫瘤免疫細胞功能的負面影響。與低PHD3的腫瘤相比，高PHD3的腫瘤在肥胖小鼠中的生長(cháng)較慢，這是CD8+ T細胞活性增加的直接結果。在缺少CD8+ T細胞的肥胖小鼠中，腫瘤生長(cháng)不受PHD3表達差異的影響。

增加腫瘤細胞中 PHD3 的表達，可提高CD8+ T活性，抑制腫瘤生長(cháng)

該小組還分析了人類(lèi)腫瘤數據庫，發(fā)現低PHD3表達與免疫學(xué)上“寒冷”的腫瘤有關(guān)。作者認為，腫瘤脂肪代謝在人類(lèi)疾病中起作用，肥胖癥降低了多種癌癥類(lèi)型的抗腫瘤免疫力。

作者說(shuō)， CD8+ T細胞是許多有前途的精密癌癥療法的中心焦點(diǎn)，包括疫苗和細胞療法如CAR-T。這些方法需要T細胞具有足夠的能量來(lái)殺死癌細胞，但與此同時(shí)，我們不希望腫瘤具有生長(cháng)的能量。

從更廣泛的意義上講，這些結果為更好地了解肥胖如何影響癌癥以及患者新陳代謝對治療結果的影響奠定了基礎。雖然現在還無(wú)法確定PHD3是否是佳治療靶標，但這一發(fā)現為通過(guò)其代謝脆弱性與癌癥作斗爭的新策略打開(kāi)了大門(mén)。

總而言之，高脂飲食可以使癌細胞在免疫方面勝過(guò)免疫細胞，從而削弱免疫功能并加速腫瘤生長(cháng)，阻止此機制可增強抗腫瘤免疫力。這些發(fā)現提出了針對癌癥代謝和改善免疫療法的新策略。