Nature：藥物與腸道菌群 “相愛(ài)相殺”

現實(shí)生活中有一種比較常見(jiàn)的現象：同一種藥物，對有些人有效，而對有些人卻不起作用，或者是延遲起效，更為嚴重的還可能產(chǎn)生副作用。為何會(huì )出現 “個(gè)體藥物反應”？越來(lái)越多的科學(xué)家猜測，這可能與腸道菌群相關(guān)。

人體腸道中棲息著(zhù)遠遠超過(guò)自身細胞數量的微生物，這些微生物被統稱(chēng)為腸道菌群。由于大多數藥物都是采取口服給藥，因此，藥物進(jìn)入人體后都會(huì )遇到定植在腸道中的微生物。

然而，這種猜測卻一直拿不出足夠的科學(xué)證據，其分子機制并不明確。不過(guò)，近日來(lái)自美國耶魯大學(xué)和瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的一個(gè)研究小組解開(kāi)了這一謎團。

該團隊通過(guò)繪制 76 種人類(lèi)腸道細菌如何分解 271 種藥物的圖譜，指出腸道中的微生物組可以直接、顯著(zhù)地影響腸道及全身藥物代謝，進(jìn)而產(chǎn)生不同的藥物效果。這一結果已于近日發(fā)表在《自然》雜志上。

猜測有了科學(xué)依據

腸道菌群會(huì )影響藥效，目前已經(jīng)有多篇報道證明了這一猜測。但今為止，還沒(méi)有文章系統性地研究過(guò)腸道微生物組與藥物及其代謝物間的相互作用。

而在此次研究中，研究人員共挑選了 271 種臨床藥物，然后將不同菌株分別放進(jìn)了這些藥物池中，并保持厭氧條件 12 小時(shí)，后再檢測培養 12 小時(shí)前后的藥物濃度變化。如果 12 小時(shí)后，藥物濃度出現顯著(zhù)下降，就說(shuō)明該菌株可以代謝池中的藥物。

根據研究結果，271 種藥物中的近 2/3（約 150 多種）可以被一種及以上菌株代謝，并且每種菌株可以代謝 11~95 種不同的藥物。當微生物分解藥物時(shí)，它們可能產(chǎn)生副作用，甚使藥物的有效成分失效。

研究人員為了鑒定微生物產(chǎn)生的藥物代謝產(chǎn)物，還對所有樣品進(jìn)行了非靶向代謝組學(xué)分析，終發(fā)現了 868 種候選藥物代謝物，這些代謝物僅在給予特定藥物時(shí)存在。

這項研究也解釋了為什么有些人的腸道細菌群能快速代謝藥物，而同一種藥物在另一些人身上則反應很慢或根本沒(méi)有反應。

“如果我們能夠了解腸道微生物組對藥物代謝的貢獻，就能夠決定給患者提供哪些藥物，甚改變腸道微生物組，以便患者產(chǎn)生更好的反應。” 該研究的聯(lián)合作者、耶魯大學(xué)微生物科學(xué)研究所和微生物病機學(xué)系 Andrew Goodman 實(shí)驗室的研究員 Maria Zimmermann-Kogadeeva 表示，利用基因或細菌種類(lèi)可能會(huì )預測個(gè)人腸道菌群代謝某種藥物的能力，從而幫助醫生開(kāi)出對每個(gè)病人安全、有效的藥物。

人體重要的代謝 “器官”

過(guò)去普遍認為，當藥物到達腸道中很快就會(huì )被小腸吸收而幾乎不與腸道菌群相互作用。然而，越來(lái)越多的研究表明，腸道菌群可以改變藥物在腸道中的生物轉化過(guò)程。

“肝臟是藥物代謝的主要部位，但口服藥物在經(jīng)胃腸道吸收進(jìn)入血液之前，被腸黏液、腸黏膜及腸道微生物所富含的酶代謝。因此，腸道菌群在藥物代謝及口服生物利用度等方面起主要作用。” 蘭州大學(xué)藥學(xué)院教授、蘭州*蘭州總醫院全軍高原環(huán)境損傷防治重點(diǎn)實(shí)驗室主任王榮對《中國科學(xué)報》表示，腸道菌群可以產(chǎn)生一些酶，如硝基還原酶、偶氮還原酶等，這些酶在藥物的生物轉化中會(huì )影響藥物的毒性、有效性、生物利用度等。

王榮以化學(xué)藥為例指出，腸道菌群對化學(xué)藥物的代謝一方面以其代謝產(chǎn)物，如丁酸、膽汁酸為介導，這些產(chǎn)物可作為核受體的配體，間接影響藥物代謝；另一方面，腸黏膜及腸腔中的 CYP450 酶、Ⅱ 相代謝酶及腸微生物酶、細菌膜轉運蛋白等，都會(huì )對藥物代謝產(chǎn)生影響。

“腸道是藥物吸收的主要場(chǎng)所，腸道菌群直接或間接影響各種藥物的代謝，同時(shí)，藥物也會(huì )影響腸道菌群的組成和功能，兩者形成了一種潛在的相互作用機制。” lu軍軍醫大學(xué)第三附屬醫院野戰外科研究所消化內科及消化內鏡中心主任陳東風(fēng)也指出，腸道微生物可以通過(guò)改變宿主代謝、產(chǎn)生與藥物受體競爭的代謝物來(lái)間接控制藥物的功效和毒性。

陳東風(fēng)認為，某些在腸道中有較低溶解性和滲透性的合成藥物，其在胃腸道的時(shí)間較長(cháng)，也創(chuàng )造了更多與腸道菌群相互作用的機制。因此，有必要考慮腸道菌群對藥物代謝的改變和對藥代動(dòng)力學(xué)、藥效的影響。

從 “相殺” 到“相愛(ài)”

不過(guò)，腸道菌群也不是只起反作用，有很多藥物想要發(fā)揮療效，還需要腸道菌群的幫助。

比如治療炎癥性腸病的柳氮磺胺吡啶，不能直接發(fā)揮療效，需要腸道菌群產(chǎn)生的一種特殊物質(zhì)——偶氮還原酶，破壞掉柳氮磺胺吡啶分子中的偶氮鍵，才能生成有治療效果的 5 - 氨基水楊酸，發(fā)揮抗炎、免疫抑制、預防結腸癌變的作用。

還有研究發(fā)現，瑞舒伐他汀這種藥物的降血脂效果與腸道細菌的多樣性和豐富程度相關(guān)，腸道菌群種類(lèi)豐富的高血脂患者服用 10 毫克瑞舒伐他汀 4 周后，血脂下調更多。不僅如此，研究發(fā)現，腸道菌群還可通過(guò)激活免疫系統來(lái)提高某些抗腫瘤藥物的作用效果。

“腸道菌群不但參與了腸道免疫，也是全身免疫系統的重要調節因子。許多藥物對人體的副作用都是因為藥物導致腸道菌群紊亂，致使腸道生理和免疫功能失調。” 南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授朱海亮也對《中國科學(xué)報》表示，“我們可以通過(guò)調整腸道菌群組成來(lái)改善藥物療效，也可以通過(guò)了解腸道菌群和這些疾病之間的聯(lián)系開(kāi)發(fā)出新的治療方法。”

這意味著(zhù)，未來(lái)或許可以通過(guò)改變微生物群，來(lái)提高藥物功效或減少副作用。比如，可以通過(guò)改變飲食習慣，或者是采取糞菌移植這種更加激進(jìn)的措施來(lái)改變腸道微生物群。

糞菌移植是將健康人的腸道菌群移植到患者腸道的一種有效治療手段，是一種重新建立腸道微生物穩態(tài)的方法。在陳東風(fēng)看來(lái)，糞菌移植可能會(huì )調節藥物與腸道菌群的相互作用，從而起到促進(jìn)藥物療效、減少藥物損傷的作用。

另外，王榮表示，研究腸道菌群對藥物代謝的影響，還有利于了解藥物在體內的整個(gè)代謝過(guò)程，并利于闡明藥效產(chǎn)生的基礎。他同時(shí)指出，目前，研究腸道菌群對藥物代謝的影響多在低海拔地區進(jìn)行，而高原環(huán)境下腸道菌群對藥物代謝的影響鮮有文獻報道。因此，研究高原環(huán)境下腸道菌群對藥物代謝的影響是一個(gè)亟待解決的問(wèn)題。

“腸道微生物對藥物代謝的影響是研究高原低氧環(huán)境下藥物代謝變化機制的一個(gè)突破點(diǎn)，這有助于我們更進(jìn)一步了解體內藥物代謝變化的過(guò)程，從而更好地指導高原人群的合理用藥。” 王榮強調說(shuō)。